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概述
低碱性磷酸酶血症(hypophosphatasia,HPP)是由TNSALP基因突变所致的一种罕见单基因遗传病。主要特征是骨化不全,乳牙早期脱落,血液及骨骼中的碱性磷酸酶(ALP)矛盾性减低。HPP可呈常染色体显性或隐性遗传。发病率1/10万,男女均可患病。发病与碱性磷酸酶基因突变有关。临床表现多样,根据症状和体征的严重程度及发作年龄,可分为婴儿型、儿童型、成人型、单纯牙型、围生期型、假性低磷酸酯酶症、良性新生儿型等。
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    病因
    本病为常染色体显性或隐性遗传病,是因肝、骨骼和肾中编码组织非特异碱性磷酸酶的碱性磷酸酶基因(TNSALP基因)发生突变所致。
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    临床表现
    1.单纯牙型 单纯牙型是最轻微、最常见的类型,主要表现为乳牙早失,通常不伴有骨骼系统异常。 2.围生期型 围生期型是一种极端类型,胎儿在宫内即发病,出生时症状明显,几乎都会致死。患儿四肢短小,可有不明原因发热、易激惹、高调哭喊、癫痫发作、周期性呼吸暂停、发绀、囟门宽大。 3.良性新生儿型 患儿在宫内即出现骨骼畸形,但出生后症状改善,不出现婴儿型或单纯牙型的相关表现。 4.假性低磷酸酯酶症 该型类似于婴儿型,具有婴儿型低磷酸酯酶症的表现,但血清碱性磷酸酶正常或升高。 5.婴儿型 婴儿型患儿出生时看似正常,但出生后6个月内开始出现症状。患儿可有易怒、肌张力低、喂养困难、厌食、呕吐、烦渴、多尿、脱水、便秘、胸廓畸形、头颅畸形、乳牙早失等症状或体征,并且易发生呼吸道感染和骨折。患儿囟门宽大,但常出现颅缝早闭而导致颅内压增高。 6.儿童型 此型病症较轻,常在2~3岁时有类似佝偻病的症状,可能出现颅骨狭长畸形,关节膨大,身材矮小,肢体僵硬,学步晚、呈"鸭步"步态,骨痛明显,常有骨折史,有头痛、呕吐等典型的颅内压升高症状,牙列早失。骨骼畸形多能自行缓解,但有些患者在中年会复发。 7.成人型 有些成人型患者在儿童期即出现暂时性佝偻病、乳牙早失,但到中年时才被诊断出来。主要症状是骨质疏松导致假性骨折,骨痛明显,易发生创伤性骨折并伴有活动障碍。此型患者易形成慢性结石,后期易发生骨退行性改变,如软骨钙质沉着病和骨关节病。
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    检查
    1.血清碱性磷酸酶测定 患者血清碱性磷酸酶水平降低。 2.电解质检查 电解质检查可发现患者有高钙血症或高尿钙。 3.X线检查 骨骼X线检查可见广泛脱钙样表现和佝偻病样表现;口腔X线检查示牙釉质正常,髓腔和根管增大,牙槽骨有吸收。 4.组织病理学检查 组织病理学检查可发现受累牙齿的牙骨质形成不全或发育不良,牙本质钙化不规则,导致牙周附着不良,牙本质表面存在深的吸收区。 5.基因检测 如基因测序发现碱性磷酸酶基因突变,可作为确诊依据。
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    诊断
    主要根据临床症状、X线检查及基因检测等诊断。患者可在不同时期出现乳牙早失或牙列早失、骨痛、关节畸形、骨骼畸形等症状。X线检查可发现脱钙样表现和佝偻病样表现。血清碱性磷酸酶水平降低。通过基因测序筛选碱性磷酸酶基因突变可用于确诊。
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    鉴别诊断
    低碱性磷酸酶血症应与低磷抗D性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征及成骨发育不全等鉴别。低磷抗D性佝偻病、维生素D依赖性佝偻病、范科尼综合征与低碱性磷酸酶血症可通过血清碱性磷酸酶测定、电解质检查等鉴别,患者血清碱性磷酸酶水平显著升高,并伴有低磷血症或低钙血症。成骨发育不全症患者以反复骨折、低骨密度为主要表现,血钙、血磷、血清碱性磷酸酶水平正常,影像学检查提示长骨纤细、皮质菲薄、多发骨折。
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    治疗
    1.全身治疗 限制饮食中磷酸盐的摄入有助于缓解症状。有报道应用非甾体抗炎药可显著改善儿童型患儿的临床症状;重组人甲状旁腺激素可促进成人型者跖骨应力性骨折的愈合;生长激素可促进骨骼生长发育、增高碱性磷酸酶的活性。 2.口腔治疗 主要是口腔卫生指导,拔除过度松动的乳牙或恒牙,进行系统牙周治疗,包括龈下刮治、根面平整,必要时可进行牙周手术。 3.酶替代治疗 人源TNSALP(asfotase alfa,AA)可显著改善HPP患者的临床症状、影像学及生化指标异常,采用AA进行特异性的酶替代治疗是目前最有效的治疗方法。
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    预后
    预后与病情轻重有关,病情较轻者预后较好,重症者预后不佳,及时治疗有助于改善预后。
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    预防
    低碱性磷酸酶血症是一种遗传病,如果有明确的家族史,在生育前最好进行遗传咨询,根据医生的建议决定是否生育、选择合适的生育手段。妊娠期可通过羊水穿刺等取材做基因检测,有助于产前诊断。
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