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概述
β-酮硫解酶缺乏症(beta-ketothiolase deficiency,BKD)又称线粒体乙酰乙酰基辅酶A硫解酶缺乏症,是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢病。患者线粒体内异亮氨酸代谢障碍,肝外酮体分解障碍,急性期出现酮症低血糖代谢性酸中毒,严重者猝死或残障,经过饮食干预可以有效控制。
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    病因
    由于编码乙酰辅酶A乙酰基转移酶-1的ACAT1基因突变,线粒体内乙酰乙酰辅酶A硫解酶(acetoacetyl-CoA thiolase,T2)的活性降低或丧失,异亮氨酸的分解代谢和肝外酮体利用受阻,产生大量的酮体及有机酸类中间代谢毒物,导致脑、肝、心脏等多脏器损害。
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    临床表现
    患者个体差异较大,稳定期常见生长发育障碍、喂养困难、营养不良,急性期出现呕吐、腹泻、脱水、昏迷、深大呼吸。新生儿期通过血、尿代谢筛查发现的患者可能无症状。 大部分患者在5个月至2岁之间发生第一次酮症酸中毒,通常由于胃肠炎、发热性疾病(如上呼吸道感染,麻疹,中耳炎等普通疾病)、长时间饥饿、预防接种等应激刺激诱发,导致低血糖脑病、肝病、心肌病,出现呕吐、脱水、呼吸困难、嗜睡,甚至昏迷。
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    检查
    1.尿常规 常有明显酮尿,是β-酮硫解酶缺乏症的一个重要特征。 2.血气分析 pH降低、[HCO3-]降低、阴离子间隙增大等酸中毒表现。 3.生化测定 部分患者可有低血糖,少数患者血糖升高。一些患者血氨升高,肝功能损害。 4.血串联质谱检查 患者血液3-羟基异戊酰肉碱(C5OH)、乙酰肉碱(C2)、3-羟基丁酰肉碱(C4OH)及异戊烯酰肉碱(C5:1)等酰基肉碱增高,游离肉碱常不同程度降低。 5.尿有机酸分析 患者尿2-甲基-3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸及3-羟基丁酸升高,急性期明显。 6.基因检测 ACAT1基因检测是确诊的重要方法,亦有助于鉴别诊断。
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    诊断
    对于婴幼儿期酮症酸中毒的患者,应高度警惕,及早进行尿有机酸分析、血氨基酸及酯酰肉碱谱分析、基因检测,患者特征性表现为尿2-甲基3-羟基丁酸、甲基巴豆酰甘氨酸、乙酰乙酸增高,血液3-羟基异戊酰肉碱、乙酰肉碱增高,游离肉碱降低,ACAT1基因检出纯合或复合杂合突变可获得分析诊断。
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    鉴别诊断
    β-酮硫解酶缺乏症需要与其他导致3-羟基异戊酰肉碱增高的有机酸血症鉴别,如3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟-3-甲基戊二酸尿症、3-甲基戊烯二酸尿症及多种羧化酶缺乏症,尿有机酸分析及基因检测是可靠的鉴别方法。
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    治疗
    治疗原则为及时纠正酸中毒,高热量饮食,尽可能减少酮症酸中毒和低血糖发作。 1.急性发作期 静脉滴注葡葡糖、电解质溶液及左卡尼汀等,保证充足的液体入量,促进有机酸类代谢毒物的排泄,给予充足的热量供给,减少蛋白质分解,减少酸性物质的产生。同时,根据个体情况给予碳酸氢盐,严重患者需要血液透析或血浆置换。左卡尼汀可与有机酸代谢产物形成酰基肉碱,有利于有机酸的排泄。 2.稳定期治疗 正常进食,少食多餐,避免长时间空腹,避免疲劳,轻微限制蛋白质,以避免摄取过多的异亮氨酸,并需注意避免高脂肪饮食。口服左卡尼汀有助于稳定代谢状况。
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    预后
    首次发作时如能得到及时诊断和合理治疗,多数β-酮硫解酶缺乏症患儿可完全康复,发育正常。如未能及时诊断和治疗,患儿反复发生酸中毒,严重者死亡,幸存者可能遗留严重的神经系统后遗症。因此,及时合理的治疗和长期管理对改善预后十分重要。
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    预防
    1. 新生儿筛查 通过足跟血氨基酸及酰基肉碱谱分析,可在无症状时期发现β-酮硫解酶缺乏症患儿,早期干预,可以有效保护患儿,避免代谢紊乱及脏器损害。 2. 遗传咨询及产前诊断 对患者同胞、父母及其家族成员进行基因分析和遗传咨询,父母再生育时对胎儿进行产前诊断,有利于优生优育。
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