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概述
家族性胆汁淤积是以家族遗传为特点的慢性复发性胆汁淤积综合征,是遗传性的消化系统疾病。此病发病率约1/10万,呈世界性分布,男女发病率无明显差异。此病多为常染色体隐性遗传,相关基因突变导致肝细胞毛细胆管面的肝胆膜转运蛋白功能异常,使肝细胞对胆汁的摄取和排泄障碍,导致慢性胆汁淤积。
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    病因
    家族性胆汁淤积分为进行性家族性肝内胆汁淤积症(PFIC)和良性复发性肝内胆汁淤积症(BRIC)。 1. 进行性家族性肝内胆汁淤积症为常染色体隐性遗传病,根据突变基因不同分为3型,各型突变基因的位点和发病机制均不同。 (1)1型:ATP8B1基因突变导致家族性肝内胆汁淤积相关蛋白1缺陷,此蛋白是一种位于肝细胞毛细胆管膜上由胆管细胞表达的蛋白质,其引起胆汁淤积的机制尚不明确。 (2)2型:位于常染色体2q24的ABCB11基因突变导致胆盐排泄泵缺陷。胆盐排泄泵是位于肝细胞毛细胆管膜上的胆盐转运蛋白,其缺陷可导致胆盐分泌减少、胆流降低,肝细胞内胆盐聚集,造成肝细胞损伤。 (3)3型:位于常染色体7q21的ABCB4基因突变导致多耐药糖蛋白3缺陷,该蛋白主要在肝细胞毛细胆管膜表达,是磷脂转运器。3型是由毛细胆管转运缺陷导致的典型胆管病。 2.良性复发性肝内胆汁淤积症是常染色体隐性遗传病,是由于位于常染色体18q21-22的FIC基因突变所致,APT8B1基因突变也与此病有关。口服避孕药可诱发疾病发作。
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    临床表现
    家族性胆汁淤积的主要症状以黄疸为主,因分型不同可有不同表现。 1.进行性家族性肝内胆汁淤积症1型 常表现为进行性加重的黄疸,有突出和特征性的瘙痒,大便呈白陶土色,还可出现反复发作的高结合胆红素血症。 2.进行性家族性肝内胆汁淤积症2型 初始病情重、进展快,出生数月后出现持续性黄疸,肝脏结构因小叶和门管区纤维化及炎症而破坏,较易出现胆结石,常在出生后1年内迅速发生肝衰竭甚至肝癌。 3.进行性家族性肝内胆汁淤积症3型 胆汁淤积呈慢性和进行性,发病时间个体差异大,1个月至20.5岁不等,2/3患者在出生后几年甚至成人后发病。 4.良性复发性肝内胆汁淤积症 典型症状和体征为瘙痒和黄疸,瘙痒发生2~4周后出现黄疸,可伴有全身不适,恶心、呕吐、厌食、腹泻、脂肪泻等消化道症状;偶见发热、关节痛、头痛、荨麻疹、红斑疹、体重下降以及维生素K吸收障碍所致的凝血障碍和出血倾向。半数患者有非特异性的右上腹压痛。
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    检查
    1.实验室检查 (1)血生化测定:进行性家族性肝内胆汁淤积症1型和2型患者的γ谷氨酰转肽酶正常,3型患者此酶升高,良性复发性肝内胆汁淤积症患者水平正常或轻度升高。血清胆红素升高,且以结合胆红素升高为主,血清丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶早期即升高,黄疸加重后轻至中度升高,碱性磷酸酶活性升高。 (2)凝血功能检测:凝血酶原时间延长,抗纤维蛋白酶减少,抗纤维蛋白溶解酶常增高。 2.影像学检查 进行性家族性肝内胆汁淤积症患者可见胆结石,晚期可有肝硬化表现。良性复发性肝内胆汁淤积症患者胆管造影显示肝内、外胆管均正常。 3.肝组织穿刺活检 进行性家族性肝内胆汁淤积症患者活检肝小叶结构正常,小叶内胆汁淤积尤以中央区明显,在扩张的毛细胆管内可见胆栓形成,肝细胞呈灶性坏死,网状结构塌陷,肝巨噬细胞和肝细胞均有中等程度的铁质沉积,肝实质可见蜘蛛状纤维组织广泛侵袭,有少量淋巴细胞和单核细胞浸润。良性复发性肝内胆汁淤积症患者活检可见中心小叶胆汁淤积。 4.基因检测 基因分析可知突变类型,明确诊断。
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    诊断
    根据患者有明确家族史,或在新生儿期及婴儿期即发生肝内胆汁淤积,有明显的黄疸、瘙痒等临床表现,结合相关检查结果综合分析进行诊断,基因检测可有助于明确诊断。
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    治疗
    1.进行性家族性肝内胆汁淤积症治疗 (1)药物治疗:熊去氧胆酸可促进胆汁排除,缓解胆汁淤积对肝细胞的损害,是各类型患者的初始选择,对3型疗效更好。苯巴比妥、利福平的疗效有待验证。 (2)手术治疗:部分胆汁外分流术对1型效果更好。肝移植是其他方法治疗无效者的唯一选择,也是3型治疗最有效的方法。 2.良性复发性肝内胆汁淤积症治疗 主要治疗方法是对症支持治疗。熊去氧胆酸、苯巴比妥、利福平可缓解瘙痒,也可试用紫外线光疗,糖皮质激素治疗无明显疗效。脂肪吸收不良可行低脂饮食及给予维生素K和短链脂肪等治疗。肝移植不适用于良性复发性肝内胆汁淤积症。目前并无预防或限制发作的特殊方法。
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    预后
    进行性家族性肝内胆汁淤积症患者可发展成肝硬化、肝癌,预后不佳。良性复发性肝内胆汁淤积症患者可控制症状,但无特效治疗方法,瘙痒等症状可影响患者生活质量。
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    预防
    家族性胆汁淤积均为遗传性疾病,可通过分子诊断技术在产前提供指导,预防此病发生。
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