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概述
过敏性急性小管间质性肾炎(Acute tubulointerstitial nephritis
due to hypersensitive)又称药物性急性间质性肾炎,是指由多种药物引起、急骤起病、以肾间质水肿和炎细胞浸润为主要病理改变,以肾小管功能障碍和伴滤过功能下降为主要临床特点的一组临床病理综合征。
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    病因
    目前发现引起过敏性急性小管间质性肾炎的药物种类很多,常见的有以下几类: 1.青霉素类 几乎各种青霉素都有引起本病的报道,但以二甲氧苯青霉素所致者报道最多。近年阿莫西林和氧哌嗪青霉素等引起者有所增多。潜伏期为2天至数周,通常为2周。儿童多见,用药剂量与发病无关。 2.头孢菌素类 单独使用本类药物肾毒性并不很高,但合并使用氨基糖苷类抗生素可引起急性肾小管坏死和急性间质性肾炎。 3.氨基糖苷类 本类药物中肾毒性以新霉素最大,庆大霉素和丁胺卡那其次,妥布霉素和乙基西梭霉素再次之,链霉素最轻。病情严重程度与用药剂量和疗程成正比,合用其他肾毒药物、头孢菌素、原有肾功能不全、高龄和原有肝病等情况下,肾毒性显著增加。 4.抗结核药 常用的抗结核药物均可引起本病,如利福平、乙胺丁醇和异烟肼等,其中以利福平最常见。间断使用、或停药后再次使用,有时甚至是再加一个剂量的利福平,便可引起急性间质性肾炎。 5.磺胺类 抗菌性磺胺药和利尿性磺胺药均可引起急性间质性肾炎。合并用药,如使用复方新诺明或双氢氯噻嗪和氨苯蝶啶与发生本病有密切关系。典型者常在用药后几天内发生,但已有磺胺药引起急性间质性肾炎者可在数小时内使症状重现。 6.其他抗生素 如四环素类、两性霉素B、万古霉素、喹诺酮类等,均可引起急性间质性肾炎。 7.非甾体类抗炎药 本类药物均可引起急性间质性肾炎,其中非诺洛芬是本类药物中最易引起本病的药物。起病可在用药后数日到数月后。 8.别嘌醇 本品引起急性间质性肾炎常在用药3周左右发病。除此之外,绝大多数有皮肤和肝功能损伤。绝大多数病例发生在常规治疗剂量时,故认为与过敏反应有关。 9.组胺H2受体拮抗剂和质子泵抑制剂 前者几乎包括所有的组胺H2受体拮抗剂,如西米替丁、雷尼替丁等。奥美拉唑等质子泵抑制剂也可能引起急性间质性肾炎。 10.血管紧张素转换酶抑制剂 如巯甲基丙脯酸,引起急性间质性肾炎者也不少见。 11.中草药 尤其是马兜铃酸及其相关的中药,特别是长期超量服用时引起本病要引起关注。
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    临床表现
    患者有明确的用药病史,多数患者于用药后的第2周内(2~44天)发病,表现为在使用一种肾毒性药物后,血肌酐急性升高,不少患者可有腰背痛和肾区疼痛或叩击痛;发热(75%的患者),通常发生在原发病发热已控制或药物治疗开始之后;皮疹(少于50%);关节痛(15%~20%);嗜酸性粒细胞升高(80%);但不常见于非甾体抗炎药(NSAID)类药引起的急性小管间质性肾炎(ATIN);尿液分析:轻中度蛋白尿;红细胞和白细胞,白细胞管型;血嗜酸性细胞增多(见于86%的病例;NSAID类药导致的ATIN不常见)。肾病综合征常见服用非甾体类抗炎药物同时引起肾小球损害者。可出现非少尿性急性肾衰竭,少尿性急性肾衰竭则多见于病情严重者。
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    检查
    1.血常规 可有外周血像嗜酸性粒细胞增多。 2.尿常规 肉眼或镜下血尿;白细胞尿,如经Wright染色,主要为嗜酸性粒细胞;可见轻、中度蛋白尿,罕见超过3g/d。如产生大量蛋白尿则应考虑合并肾小球受损。 3.血生化 BUN、Scr升高,血免疫球蛋白IgE偶有升高,血中可测得抗TBM抗体,部分患者可见血肌酐急性升高。 4.肾活检病理检查 本病病理改变为双侧肾脏弥漫性病变,肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润,导致的间质水肿,肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死;肾小球多正常,部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积。 (1)光镜检查 肾活检可见累及整个皮质的弥漫性间质水肿,中度到严重的间质浸润,主要由淋巴细胞,浆细胞和嗜酸性细胞组成,嗜酸性细胞一般在较早时间出现并迅速消失,由于临床上对本病病例的肾活检常进行较晚,组织中嗜酸性细胞增多可能已不明显,小管改变包括白细胞浸润,其特征性表现是紧密围绕小管外面的单层小、中淋巴细胞浸润,而其他淋巴细胞位于小管基膜对面的位置以及紧密连接的小管上皮细胞之间,可伴或不伴小管基膜破损。 (2)免疫荧光检查 部分病例可见IgG线样沉积,偶见沿小管基膜有C3沉积,这些表现主要见于甲氧西林,青霉素或苯妥因引起的ATIN。 (3)电镜检查 小管细胞线粒体肿胀,粗面内质网显著扩张,远端小管病变较近端小管严重,皮质小管的管周基膜增厚并分成多层。 (4)非甾体类抗炎药肾病病理改变 非甾体类抗炎药引起的ATIN的病理变化与上述其他药物引起ATIN不同,常伴有肾小球受累。 5.其他 B超和核素检查显示双肾体积增大。
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    诊断
    根据临床表现,病史及实验室检查可做出诊断。急性过敏性间质性肾炎的临床诊断标准至今尚未统一,较为公认的有: 1.用药史 近期有过敏性药物用药史。 2.全身变态反应 NSAID类药导致的ATIN不常见;尿液中的嗜酸性粒细胞增高是过敏性间质性肾炎诊断的重要线索,但阳性率往往不高,尿液碱化有助于发现嗜酸性粒细胞,两侧或单侧肋腰部疼痛并不常见,这可能是由于肾脏弥漫性肿大牵拉肾包膜所致;在炎症细胞浸润的间质性肾炎中,放射性枸橼酸镓显像常为阳性,尤其在疾病的早期阶段,这个检查显得更有意义。 3.尿检查异常 无菌性白细胞尿(包括嗜酸性粒细胞尿)可伴白细胞管型,镜下血尿或肉眼血尿,轻度至重度蛋白尿(常为轻度蛋白尿,但非类固醇抗炎药引起者蛋白尿可达重度)。 4.在短期内出现进行性肾功能减退 近端和(或)远端肾小管功能部分损伤及肾小球功能损害。 B超示双肾大小正常或偏大,凡具备以上第1,2及3和(或)4条者,临床诊断可以成立,但是,非典型病例(尤其是由非甾体抗炎药致病者)常无第2条,必须依靠肾活检病理检查确诊,肾活检见病理改变为双侧肾脏弥漫性病变,肾间质弥漫或多灶性的炎症细胞浸润,导致的间质水肿,肾小管有不同程度的退行性改变乃至坏死;肾小球多正常,部分患者可见免疫球蛋白IgG和补体C3的沉积,或血中可测得抗TBM抗体。
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    治疗
    1.去除病因 立即停用引起变态反应和对肾脏有毒性的药物,避免再次使用同类药物,部分患者停用可疑药物后,肾功能在几天内可以恢复。 2.营养及支持治疗 急性过敏性间质性肾炎可导致急性肾衰竭,而急性肾衰竭常伴有蛋白质的高分解代谢状态,加上食入量的限制,往往可导致营养不良,虽然部分患者没有显示出明显的负氮平衡,但大多数患者都有不同程度的净蛋白分解(即体内的蛋白质合成总量与分解代谢总量的差值为负值),以及水与电解质平衡或酸碱平衡失调,对于不能进食的急性肾衰竭患者应给予恰当的营养支持和补充辅助疗法。 3.药物治疗 对于药物性小管间质性肾炎,一般认为皮质激素治疗有一定价值,泼尼松最常用,2~6周;初2周无效可加用环磷酰胺;有效者逐渐减量,疗程通常不应超过2~4个月,个别可达1年;6周无效则应停药。对于血清肌酐轻微升高的患者,或者停药后3~5天肾功能显著恢复的患者,多无需激素等特殊治疗,对于肾活检显示肾脏不可逆损害,免疫抑制药治疗也是不必要的,对于持续性肾衰竭的患者,应早期开始治疗。 4.水、电解质代谢紊乱的矫正 急性过敏性间质性肾炎部分患者可出现少尿型急性肾衰竭,须积极处理液体、电解质、酸碱和氮代谢的紊乱。 5.透析疗法 急性过敏性间质性肾炎出现严重的急性肾衰竭,应尽早考虑采用透析治疗,临床上目前用于急性肾衰竭治疗的透析技术主要是血液透析,血液滤过和腹膜透析,三种透析技术各有各的优缺点,可适当使用。 6.中医药治疗 中医药活血化瘀药以及大黄、虫草制剂,具有保护肾功能的作用。在辨证论治基础上,针对性选用中医药治疗,对急性过敏性间质性肾炎包括中草药马兜铃酸肾损伤,都有一定疗效。
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